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项目名称:病原菌调节宿主信号通路的全新分子机制

 申报单位:生命科学研究院   人:朱永群

项目简介

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 以第一单位及唯一通讯作者在Science杂志上发表论文,首次发现病原菌效应因子通过催化全新赖氨酸Nε-长链脂酰化修饰,特异失活宿主重要信号分子Rho家族小G蛋白,破坏宿主肌动蛋白细胞骨架信号通路以及抑制宿主免疫防御反应的分子机制。MARTX毒素广泛存在于霍乱弧菌、创伤弧菌等病原菌中,其分泌一个关键的保守效应因子RID。我们的研究发现,RID具有独特的长链脂肪酰基转移酶活性,特异地作用于宿主Rho家族小G蛋白Rac1,将Rac1的C端多碱性氨基酸区域的赖氨酸残基进行长链脂肪酰基化修饰。被RID修饰后的Rac1不能被宿主的上游GEF分子激活,也不能激活通路下游信号分子PAK1,同时也不能被GDI分子从细胞质膜上结合下来,导致Rac1的功能彻底丧失,从而破坏了宿主激动蛋白细胞骨架,也抑制了由Rac1调节的宿主免疫防御作用,包括吞噬作用、细胞迁移和抗菌氧自由基的产生。这项研究揭示了一种失活宿主关键信号分子Rho家族小G蛋白的全新调节方式,首次发现催化赖氨酸长链脂肪酰基化的酶类,首次证明Rho家族小G蛋白的多碱性区域在细胞信号转导中发挥重要作用。目前尚无治疗创伤弧菌感染的有效抗菌药物,由于RID是创伤弧菌导致小鼠感染致死的必需毒性因子,该研究对研发针对创伤弧菌的抗菌药具有重要应用价值。

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科学解读

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 创伤弧菌是一类让人类谈“菌”色变的病原细菌,俗称“吃人肉细菌”。处理海鲜时如不小心扎了手,创伤弧菌就有可能趁虚而入,迅速引发败血症、组织坏死等,致死率极高。浙江大学生命科学研究院教授朱永群团队近日发现这类病原菌的一项“攻术”:它分泌的毒素会“放冷枪”,定向“冻”住宿主细胞的信号通路,让细胞动弹不得,甚至“散架”。

相关论文Nε-Fatty Acylation of Rho GTPases by a MARTX Toxin Effector在10月27日上线的Science(《科学》)杂志发表(http://science.sciencemag.org/content/358/6362/528),该项研究推动了人们对于病原菌致病分子机制的深入理解,将有助于研发针对创伤弧菌和霍乱弧菌等致病菌的新型抗菌药物。

故事的主角是两位“R先生”,一位叫RID,一位叫Rac1。RID是MARTX毒素的效应因子,Rac1是宿主细胞的关键信号分子。

创伤弧菌、霍乱弧菌等病原菌会分泌一类MARTX毒素,这类毒素“块头”很大,由4000多个氨基酸残基组成,它穿过细胞质膜时,会把自己“切割”成一小段一小段,成为“小个头”的效应因子进入到细胞质中,RID就是其中的一个,它在MARTX毒素家族中广泛存在。

朱永群团队的研究指出,RID在细胞里实施的坏事就是锁定并“冻住”Rac1。Rac1平时循环于细胞膜和细胞质之间,作为一种关键信号分子,参与肌动蛋白细胞骨架的信号调节。就像人类有了骨骼才能运动,肌动蛋白细胞骨架不但支撑出细胞的形状,并为其实现迁移、变形等功能提供了基础。此外,Rac1还参与细胞产生抗菌氧自由基的过程。

RID特异地识别Rac1后,会对其进行修饰。修饰后的Rac1“变样”了,多了一些长长的“脂肪链”。这些“链条”不但让Rac1滞留在细胞膜不能动弹,还屏蔽了Rac1重要的功能区域,阻断了它与上下游的信号传递。这样一来,关键信号分子Rac1就像被RID点了穴,束缚了“手脚”,无法调节肌动蛋白细胞骨架的信号通路,从而破坏了宿主细胞的结构和功能。

来自霍乱弧菌的RID破坏宿主细胞肌动蛋白细胞骨架。表达霍乱弧菌RID的野生型和突破体的细胞用绿色显示,细胞的肌动蛋白骨架用红色显示。(课题组供图)

巨噬细胞作为最重要的天然免疫细胞之一,广泛存在于我们的身体中,它们原本舒展着身体,灵活地追逐吞吃入侵的细菌,并释放抗菌氧自由基。但一旦被MARTX毒素的效应因子RID得逞,它们就变形成为圆乎乎的毫无用处的“球”。“形之不存,神将焉附”,这一招“冷枪”为细菌进一步入侵机体开辟了通途。在感染实验中,朱永群团队清晰地证实了:RID有效地抑制了由Rac1调节的巨噬细胞免疫吞噬作用、细胞迁移和抗菌氧自由基的产生。这是创伤弧菌和霍乱弧菌等抵抗宿主免疫防御的一个重要“杀手锏”。

这项研究不仅促进了人类对于致命细菌致病机制的深入了解,而且也加深了人们对于宿主本身细胞信号转导通路的认识。“75%感染创伤弧菌的患者会在48小时内死亡,目前用于治疗创伤弧菌的抗生素效果还不是很理想。同时,霍乱弧菌等病原菌的耐药性也越来越强。在研究中,我们发现缺失了RID基因的创伤弧菌完全不能使感染的小鼠死亡,说明RID对创伤弧菌的致病性至关重要,这一发现将有利于我们研发有效针对创伤弧菌及霍乱弧菌等病原菌的新型抗菌药物。”朱永群说。

 

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项目团队

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 项目负责人朱永群教授长期从事病原细菌与宿主相互作用研究,先后取得了令人瞩目研究成绩,在Science、Cell、Nature Structural & Molecular Biology、PNAS等上发表多篇重要研究论文,先后荣获中组部青年拔尖人才、教育部青年长江学者、国家基金委优秀青年、英国皇家学会牛顿高级学者等荣誉。

研究团队目前包括1名教授、1名助理研究员、5名博士生和2名硕士生。参与这项研究的主要完成人为助理研究员周艳博士和博士生黄春峰同学,周艳博士完成了RID活性的确定和宿主靶分子的发现,黄春峰完成了相应的生化和细胞内信号转导调节的实验。参加该研究的还有朱永群实验室研究生的万木阳、王小飞、王钊和已毕业的研究生尹莉、张妮、傅盼翰。北京大学的刘小云研究员、刘艳华博士和北京生命科学研究所的邵峰研究员参与了活性的确定研究、陈涉研究员与技术员李琳完成了质谱分析工作。

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  • 评论人:匿名 评论时间:2018-04-18
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    评论内容:具有原创性的重要发现