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项目名称:核酸天然免疫识别的细胞微环境控制及干预研究

 申报单位:生命科学研究院   人:徐平龙

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项目简介

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核酸天然免疫识别是一类存在于所有类型细胞和进化上高度保守的细胞损伤识别机制,不仅对防御病原微生物的感染至关重要,也在自身免疫疾病、肿瘤发生和神经退行性疾病中有关键功能。其中核酸免疫识别如何由细胞微环境影响控制,是领域内亟待解决的重要问题,但国际上对此的研究基本还是空白。

2017年,徐平龙教授团队通过两篇发表在国际著名学术期刊的研究论文,系统化地阐述了核酸免疫识别的细胞内外微环境调控以及潜在的干预途径。在国际上首次提出了营养与细胞张力微环境以及酪氨酸磷酸化修饰控制核酸天然免疫识别的新理论,突破了核酸识别机制由蛋白丝苏氨酸磷酸化所介导这一传统认知,并指出了酪氨酸激酶抑制剂在抗病毒防治中的重要应用价值。这两项重要研究成果分别于2017年4月和6月以研究长文形式发表于《Nat Cell Biol》(Nature子刊,影响因子20.1)和《Cell Host Microbe》(Cell子刊,影响因子15.0)。资深免疫专家、爱尔兰免疫学会主席Lavelle教授在同期《Nat Cell Biol》上发表专文高度评价此工作;Science子刊Sci Signal资深编辑Wong博士将此工作作为“编辑专选”进行正面评价;研究工作也被《中国科学报》头版、新华社、凤凰网等数十个媒体亮点报道。上述一系列的创新成果是核酸免疫识别基础研究上获得的关键理论突破,对病毒感染、自身免疫疾病和抗肿瘤免疫的基础与临床研究及新药研制具有重要指导意义。

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科学解读

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 “Stay hungry,Stay foolish”是流传很广的一条生存指南,它提醒着人们别让自己太舒服。最近,浙大生命科学研究院徐平龙课题组在细胞层面看到了一个有趣的现象:细胞“营养太好”,可能会降低机体的抗病毒免疫机能,病毒也会趁虚而入。

一条古老的信号通路保护着我们

生命体内,细胞内部和细胞之间时时刻刻都在发生信号传导,以完成我们每一项生命活动。这些信号如何传递、如何影响着我们的生命机能,是许多科学家着迷的课题。事实上,科学家们已陆续发现并命名了一些信号通路,它们各司其职又彼此交错,主宰着曼妙复杂的生命现象。

科学家们在2003年开始发现的一系列信号通路,它与机体的抗病毒感染高度相关。当病毒入侵细胞,我们机体细胞质内的某些蛋白质能主动侦查到病毒核酸,随即启动细胞内的一系列抗病毒机制,并把信号传导到周边细胞,提醒大家一同“应战”。这一细胞机制构成了生命体抵御病毒的重要屏障,维护着我们的健康。

“我们机体绝大部分的细胞类型,包括免疫和非免疫细胞,都武装了这一机制用于抵抗病毒入侵。它是抵抗病毒入侵细胞的最后一道‘防线’,用于清除已通过我们机体的物理和免疫屏障,并在我们的细胞中进行复制的病毒病原体,科学界称之为细胞质核酸识别通路。”徐平龙介绍说,细胞质核酸识别通路是一条古老且高度保守的通路。高度保守的意思是,无论处于进化链终端的人类,还是远古的较为低等的脊椎动物生命体中,这套信号通路一直存在并发挥着作用,人类有,鸟类有,池塘里的鱼儿也有。

细胞营养不足,抗病毒机制更活跃

就像人类用语言交谈,细胞内通讯的“语言”是一系列的受体、接头蛋白、激酶、转录因子、效应蛋白等。徐平龙说,细胞质核酸识别通路中有一个关键激酶TBK1,它能诱导下游信号促发细胞合成干扰素和促炎症细胞因子等一系列抗病毒因子,从而建立自身和周边细胞的抗病毒状态。

有个成语叫“百毒不侵”,事实上,自然界有2000多种动物病毒,其中仅有50种左右的病毒可使人类致病,因为这些病毒能以各种方式,完全或者部分的拮抗我们的细胞质核酸识别机制及其启动的抗病毒宿主防御。徐平龙说,细胞质核酸识别通路不仅对于抵抗病毒感染很重要,而且在自身免疫疾病,神经退行性疾病和肿瘤发生中都扮演重要功能。

“这条通路如果不灵了,病毒就会乘虚而入。究竟哪些因素会影响呢?”在徐平龙看来,这个问题很基础也很重要,而目前国际上还很少有深入研究。“我们通过研究发现,细胞的营养状态以及细胞间的物理接触状态是其中关键的因素。”研究发现,这两个因素都通过调控激酶TBK1的活性起作用。当细胞处于营养或能量不足的情况下,TBK1激酶会处于更敏感的状态,病毒防御的机制更加灵敏而活跃。课题组还通过人为增减细胞数量来调节细胞的拥挤状态,有趣的是,当细胞之间从拥挤变为松散,其抗病毒能力也会下降。也就是说,细胞营养胁迫或者相互间比较拥挤 ,反而有利于提高细胞的病毒防御能力。

两相调节的信号通路

这一发现令科学家灵光一现,联想到另一条信号通路:Hippo,调控细胞增殖和迁移的关键细胞机制,是近年来颇受科学家关注的信号通路。 “两条通路控制着相反的生物进程,”徐平龙说,“Hippo决定增殖,而细胞质核酸识别通路则处理‘危险’。两者之间是否有联系呢?”进一步研究后,课题组发现了两条通路之间相互调节的分子机制,进一步深化了人们对病毒防御机制的理解。

徐平龙课题组的研究工作揭示了Hippo通路的一个不同寻常的功能——可通过一个意想不到的机制将信号整合到TBK1激活上。Hippo组分的水平和活性可以作为调控宿主抗病毒反应强度的一个决定因素。鉴于此,这些组分可以作为抗病毒药物的靶点。

3月27日,相关论文(Hippo signalling governs cytosolic nucleic acid sensing through YAP/TAZ-mediated TBK1 blockade)在Nature Cell Biology在线发表。徐平龙说,课题组还与浙大转化医学院的邹建课题组合作,共同开发了一套高效和快速的评价基因抗病毒功能的斑马鱼模型,这一新的工具将为科学家研究病毒防御机制提供重要的支持

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项目团队

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徐平龙团队通过多学科交叉,致力于在细胞、分子与整体动物水平回答天然免疫识别领域亟待解决的重要问题,尤其是核酸免疫识别的细胞微环境和遗传调控及其作用机制,并取得了一系列具有重要国际影响力的原创性研究成果,以通讯作者发表在《Nature Cell Biology》、《Cell Host & Microbe》、《Genes & Development》和《Molecular Cell》等国际顶级学术期刊,为天然免疫调控机制的认知以及抗病毒防治手段提供了新的理论依据和药物靶标。

主持人徐平龙教授是国家杰青和中组部青年千人。1998年本科毕业于四川大学生物系,2003年博士毕业于中科院上海生化与细胞所,博士后受训于TGF-β领域奠基人之一UCSF的Rik Derynck教授,之后在UCSF担任研究助理教授,至2013年受聘于浙江大学生命科学研究院。近5 年,徐平龙教授承担国家杰出青年基金、千人计划青年项目、973计划课题等科研项目5 项;在国际权威期刊上发表SCI 论文12篇。其中通讯作者5篇,第一作者3篇,平均影响因子超过10。徐教授指导的研究生中,1名获国家博士后创新人才支持计划、1名获“启真杯”浙大十大学术成果奖,5名获研究生/博士生国家奖学金。

完成项目有特别贡献的其他学术骨干情况介绍:

1) 张倩,24岁,2013级博士研究生,主要从事细胞营养和能量微环境调控核酸免疫识别的功能与机制研究。已在领域顶级期刊《Nature Cell Biology》和《Science Advances》上发表第一作者研究论文,并获得了启真杯浙大十大学术成果奖、全球华人生物学家年会优秀墙报奖、中国细胞生物学会学术年会优秀墙报奖和研究生国家奖学金。

2) 刘盛铎,25岁,2014级博士研究生,主要从事细胞因子与酪氨酸激酶信号调控抗病毒免疫识别的功能与机制研究。已在领域顶级期刊《Cell Host & Microbe》上发表第一作者研究论文,并获得全球华人生物学家年会优秀墙报奖以及博士国家奖学金。

3) 孟凡森博士,29岁,博士后。2013-2017年博士研究生期间及当前主要从事Hippo通路与抗病毒免疫识别机制的互作研究。已在领域顶级期刊《Nature Cell Biology》和《Genes & Development》上发表第一作者研究论文,并获得了中国博士后创新人才计划(博新计划)资助(60万两年),以及博士国家奖学金和“浙江大学优秀毕业生”称号。

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