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项目名称:巨噬细胞在肝癌起始中的关键作用及其机制

 申报单位:生命科学研究院   人:赵斌

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项目简介

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 肝癌发病率在世界范围内位于癌症中第五位,死亡率在癌症中高居第二位,在我国肝癌发病率位于前三位。因此,深入了解肝癌的发病机理,找到新的早期诊断标志物,以及新的治疗靶点是肝癌研究的重点。近年来研究发现肿瘤细胞与免疫细胞具有复杂的相互作用,并且,通过干预免疫检验点,可以重新激活被抑制的肿瘤免疫功能,杀灭肿瘤细胞。那么,在肿瘤起始阶段免疫系统是如何被肿瘤起始细胞制服,从而纵容肿瘤生长的呢?赵斌教授团队通过自主研发建立的转座子液态高压注射基因编辑系统使得在体内研究肝癌起始的过程成为可能。他们通过对肝脏肿瘤起始细胞的遗传操作和跟踪首次发现了在肝癌起始阶段巨噬细胞的特异性招募,阐明了这一过程在肝癌发生中的关键作用,并证明了Hippo信号通路是这一功能的关键分子机制。非常惊人的一个发现是敲减YAP诱导的趋化因子不但抑制了巨噬细胞招募,还完全阻止了肿瘤发生。这一研究提示特异性抑制YAP或YAP招募的巨噬细胞可能是清除肝脏肿瘤起始细胞,预防和治疗肝癌的有效手段。并且该研究建立的方法体系在肝癌的基础和转化研究中具有广阔的应用前景。这一研究作为封面文章发表在《Genes & Development》杂志上,除杂志配发评论专文外,《Nature》杂质也作为亮点报道了本项研究,还受到新华网、浙江日报等媒体关注报道。

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科学解读

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俗话说“星星之火,可以燎原”,但当燎原之火侵蚀人类健康的时候我们则要思考如何将它扑灭在星星之火的阶段。人类面对癌症就是这样一种情况。浙江大学生命科学研究院赵斌课题组通过研究,建立了一种全新、高效的肝癌起始阶段动物模型,并第一次捕捉到了单个肝肿瘤起始细胞如何通过一系列活动逃避免疫系统的杀伤。这一研究将对于人类理解肝癌发病原理及开发相关的免疫治疗手段产生重要影响。论文“Single tumor-initiating cells evade immune clearance by recruiting type II macrophages发表在Genes &Development上,第一作者为博士生郭晓灿,通讯作者为赵斌教授。

肝细胞癌(简称肝癌)发病率在各种癌症中排位第五,而死亡率却高居第二位,多数病人在确诊时已处于癌症中晚期。深入了解肝癌的发病机理,找到新的早期诊断标志物,以及新的治疗靶点是肝癌研究的重点。

图片说明:肝肿瘤起始细胞自单细胞阶段起就主动招募2型巨噬细胞对抗免疫清除。这对肝肿瘤起始细胞的存活和肝癌发生起关键作用。此处肝切片免疫荧光染色显示小鼠液态动力学注射实验后10天,表达YAP的肝肿瘤起始细胞(红色)招募了大量巨噬细胞(绿色),DAPI染色显示细胞核(蓝色)。

“绝大多数的癌症都是由个别正常的体细胞突变而来,我们很想知道,当第一个细胞癌变时,肿瘤是怎样一步步发生发展的。这需要新的研究手段和研究模型。”赵斌介绍,课题组建立了一种全新的小鼠活体肝细胞基因编辑体系,相较于之前的肿瘤动物模型,这一新型的体系可以“定向”让个别正常的肝细胞先行癌变,并精确“仿真”肝癌的发展进程。赵斌说,这一方法灵活有效、可操作性强,可以广泛用于在体内研究肝癌发生和肝细胞内信号转导的机制。

癌细胞发起“招募”

通过研究,课题组第一次跟踪到了肝肿瘤起始阶段的免疫逃逸行为:癌细胞正在“招募”巨噬细胞成为自己的“帮凶”。“这个现象让我们很惊讶,”赵斌说,巨噬细胞是人体内一种重要的免疫细胞,因为会定向识别并吞噬病原体而得名。但在单个体细胞癌变的阶段,巨噬细胞却被癌细胞招募,用来抑制另一种起到免疫监视作用的免疫细胞T细胞。这样,肿瘤细胞就能成功逃过免疫监视,避免被清除。“T细胞具有识别和对抗癌细胞的功能,但在某些情形下,它们却对癌细胞缴械投降,让肿瘤细胞得以进一步发展。在肝癌发生的起始阶段,我们确实观察到了这种现象并找到了原因。”

肿瘤的免疫治疗是近年来癌症研究的热点之一,全面阐明肿瘤免疫逃逸的机制是开发新方法重新调动机体免疫系统杀灭或预防肿瘤的关键。论文发表后,国内知名生命科学资讯平台Bioart邀请了三位领域科学家进行点评。第三军医大学副教授缪洪明认为:“赵斌教授课题组给大家讲述了一个关于肝脏微环境与巨噬细胞相互作用进而促进肿瘤发生发展的story。这个story的核心观点是单个的肿瘤起始细胞可通过募集2型巨噬细胞(M2)进而发生免疫逃逸。课题组通过在活体上进行基因编辑而诱发肿瘤的技术,可谓炉火纯青,非常值得大家借鉴。

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项目团队

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 赵斌教授,09年05月于美国密歇根大学生物化学系获博士学位。 11年09月至今任浙江大学生命科学研究院教授。兼任厦门大学生命科学学院教授,中国细胞生物学会分会理事,美国生化与分子生物学学会会员,Nature Genetics, Developmental Cell, Nature Communications, Development, MCB, EMBO Journal等一流杂志评审专家。主持国家自然科学基金重点项目、国际合作与交流项目、国家重大科学研究计划项目子课题等。获英国皇家学会“Newton Fellow”、国家“千人计划”青年项目、国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、浙江省杰出青年项目、杭州市钱江人才等资助。近年来在Cell,Nature Cell Biology,Genes &Development等国际学术期刊上发表论文四十余篇,SCI 他引超过5000次,平均每篇超过100次。研究团队成立于2009年,至今已培养博士5名,硕士1名,多人次获得国家奖学金等荣誉称号,并赴美国哈佛大学、麻省理工学院等顶尖院校深造。团队在Hippo信号通路与发育和癌症、肝癌模型和分子机理等方面取得了突出成绩。

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  • 评论人:施叶昕 评论时间:2018-04-24
    0
    评论内容:拯救生命的技术
  • 评论人:匿名 评论时间:2018-04-23
    0
    评论内容:Great
  • 评论人:傅为民 评论时间:2018-04-20
    6
    评论内容:临床意义较大
  • 评论人:傅为民 评论时间:2018-04-20
    2
    评论内容:这是对人类的贡献
  • 评论人:李卫芬 评论时间:2018-04-17
    4
    评论内容:研究内容很棒
  • 评论人:匿名 评论时间:2018-04-16
    2
    评论内容:临床意义较大