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项目名称:骨质疏松药物唑来膦酸抑制基底样乳腺癌研究进展

申报单位:医学院   负责人:董辰方

项目简介

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1. 项目研究背景乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,大约90%的乳腺癌患者死亡是由于肿瘤细胞的局部浸润和转移。基底样型乳腺癌与三阴性乳腺癌高度类似,具有复发率高、侵袭力和转移能力强、预后差等特征,是恶性程度最高的乳腺癌亚型,目前临床尚无有效的靶向性治疗方案。因此,深入探索乳腺癌的分子标记及发病机制,将有助于采取早发现、早诊断及早干预的临床策略,降低乳腺癌的死亡风险。 2. 项目负责人及研究团队简介(如为参与的合作研究项目,请说明在其中作出的重要贡献)项目申请人为浙江大学医学院教授、博导;中组部青年千人计划项目入选者;浙江省特聘教授;美国国家癌症研究基金会-美中抗癌协会(USCACA-NFCR)学者奖获得者;肿瘤代谢与转移机制研究课题组组长(PI)。本项目申请人先后在肯塔基大学周斌华(Peter Zhou)实验室及浙江大学医学院从事乳腺癌代谢调控与转移机制研究并取得多项成果,以通讯或第一作者在Journal of Experimental Medicine(2篇)、Cancer Cell、Journal of Clinical Investigation、Trends in Cancer、Theranostics等具有国际影响力的杂志上发表多篇论文。迄今为至,总共发表SCI论文37篇,总累计引用率超1800次。目前担任中国生物化学与分子生物学代谢专业委员会委员、中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员、美国癌症研究协会会员,并被Theranostics、Cancer等20个知名学术期刊特邀审稿。目前,本项目申请人作为独立PI在浙江大学医学院已组建了独立的科研团队。 3. 项目特色和主要创新点代谢重组与肿瘤之间的分子调控机制研究是肿瘤学领域研究的前沿热点,该研究揭示UGT8表达与基底样乳腺癌之间的关系,并深入探讨UGT8介导的代谢重组对基底样乳腺癌发生及转移的作用与机制。更为重要的是,本研究证实了骨质疏松药物-唑来膦酸是UGT8的直接抑制剂。值得注意的是,临床上所使用ZA的剂量对基底样乳腺癌细胞的迁移,侵袭和肺转移具有明显的抑制作用。所以,ZA作为UGT8的直接抑制剂具有很大的靶向药物转化潜力,为治疗基底样乳腺癌带来了希望。 4. 主要标志性成果(如论文,请说明发表时间、刊物名称;如论著,请说明出版时间、著作名称;如获奖,请说明获奖名称、获奖时间和等级;如专利,请说明专利国别、批准号;如鉴定,请说明鉴定或验收时间、主要技术指标和水平等)论文:“Inhibition of UGT8 suppresses basal-like breast cancer progression by attenuating sulfatide–αVβ5 axis”(DOI: 10.1084/JEM.20172028),于2018年5月4日发表在The Journal of Experimental Medicine学术期刊上。 5. 项目在科学前沿上所取得的突破或者对国家和区域重大战略需求方面的贡献情况,请阐述其科学意义和社会价值。项目成果如在主要媒体上公开报道的,请说明媒体名称、报道时间和相关评述。本研究对唑来膦酸对基底样乳腺癌治疗潜力进行了研究:1.UGT8对比正常细胞和其它亚型在基底样乳腺癌中的表达程度非常高(约4-8倍),有利于作为靶向分子。2.唑来膦酸治疗骨质疏松的上市药物,但并非靶向药物。本研究证实了唑来膦酸是UGT8直接的抑制剂,有潜力成为治疗基底样乳腺癌的靶向药物。3.在细胞和动物模型中,唑来膦酸能有效的抑制基底样乳腺癌细胞细胞的转移,显示较好的疗效。4.唑来膦酸与肿瘤的关系正在被广泛研究,它能改善绝经期或激素分泌缺失的乳腺癌病人,有望成为这类病人的治疗方案。然而没有专门针对基底样乳腺癌的临床实验。近期两个回顾性研究显示,唑来膦酸配合化疗相对于单纯化疗对基底样乳腺癌有明显改善倾向。综上所述,本研究揭示了UGT8有潜力成为基底样乳腺癌的预测标志分子和治疗靶点,唑来膦酸作为一种安全的上市药物,将有望成为治疗基底样乳腺癌细胞的靶向药物。此成果也被数百家媒体(包括:“新华社”、“科学网”、“ 中国日报”、“Science daily”、 “Newsmedical”、“Newswise”、“Medicalexpress”等)广泛报道或转载。Altmetric(https://jemrupress.altmetric.com/details/40719806)对文章评估显示:评分为146;关注度位于同时期文章的前1%,位于同时期Journal of Experimental Medicine文章第3名,位于近30年内Journal of Experimental Medicine的所有文章(9000余篇)第34名。

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科学解读

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浙大专家发现:骨质疏松药物或可治疗致命性乳腺癌
 
浙江大学科学家一项最新发现表明,市面上一种治疗骨质疏松的药物能够有效抑制三阴性乳腺癌细胞的转移,有望成为治疗这一致命性乳腺癌的有效靶向药物。
浙大医学院董辰方教授团队日前发表在国际著名期刊《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)上的论文揭示,人体内一种名为尿苷二磷酸糖基转移酶8(UGT8)的酶在三阴性乳腺癌中的表达程度非常高,而骨质疏松药物唑来膦酸是UGT8的直接抑制剂。
全世界每年约有120万女性患乳腺癌,其中10%到20%为三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌(根据另一种分类方法,也近似地等同于基底样乳腺癌)是乳腺癌最为凶险的一类亚型,其可怕之处正在于癌细胞的迁移和侵袭能力强,能够迅速扩散或转移到脑和肺。目前,乳腺癌的其他3类亚型:管腔A型、管腔B型和HER2型均已有有效内分泌治疗或靶向治疗药物,而三阴性乳腺癌的治疗长期未能取得突破:化疗和内分泌治疗均无明显效果,也没有发现有效的靶向药物。
董辰方介绍,UGT8酶在三阴性乳腺癌中的表达程度非常高,是其在正常细胞或乳腺癌的其他亚型中的4到8倍,有利于作为靶向分子。研究实验表明,唑来膦酸在体外能明显抑制UGT8酶活性,同时也能显著抑制肿瘤细胞中UGT8产物生成。对比UGT8敲低的肿瘤细胞和唑来膦酸处理的肿瘤细胞,表明两者具有类似的机制调控细胞的代谢和功能。在细胞和动物模型中,唑来膦酸能有效抑制三阴性乳腺癌细胞的转移,显示较好的疗效。“这些发现证实了唑来膦酸是UGT8的直接抑制剂,且具备成为三阴性乳腺癌靶向药物的潜力。”董辰方说。
唑来膦酸是一种安全的上市药物,其与肿瘤的关系正在被广泛研究,它能改善绝经期或激素分泌缺失的乳腺癌病人,有望成为这类病人的治疗方案。然而目前尚没有专门针对三阴性乳腺癌的临床实验。近期已有回顾性研究显示,唑来膦酸配合化疗相对于单纯化疗对三阴性乳腺癌有明显改善倾向。董辰方表示,这些回顾性研究结合团队最新发现,都显示出唑来膦酸成为三阴性乳腺癌靶向药物的巨大可能性,这对患者而言是一个充满希望的消息。
 
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项目团队

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项目申请人为浙江大学医学院教授、博导;中组部青年千人计划项目入选者;浙江省特聘教授;美国国家癌症研究基金会-美中抗癌协会(USCACA-NFCR)学者奖获得者;肿瘤代谢与转移机制研究课题组组长(PI)。本项目申请人先后在肯塔基大学周斌华(Peter Zhou)实验室及浙江大学医学院从事乳腺癌代谢调控与转移机制研究并取得多项成果,以通讯或第一作者在Journal of Experimental Medicine(2篇)、Cancer Cell、Journal of Clinical Investigation、Trends in Cancer、Theranostics等具有国际影响力的杂志上发表多篇论文。迄今为至,总共发表SCI论文37篇,总累计引用率超1800次。目前担任中国生物化学与分子生物学代谢专业委员会委员、中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员、美国癌症研究协会会员,并被Theranostics、Cancer等20个知名学术期刊特邀审稿。目前,本项目申请人作为独立PI在浙江大学医学院已组建了独立的科研团队。

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