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项目名称:机体氨基酸代谢的神经生物学调节

申报单位:生命科学研究院   申请人:王立铭

项目简介

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1. 项目研究背景
蛋白质是生物体的物质基础,是生命活动的主要承担者,细胞、组织、机体水平的蛋白质稳态对于正常生理功能的运行至关重要。作为异养生物,动物体一方面需要时刻监测体内蛋白水平,据此控制蛋白觅食程序的启动;另一方面需要有能力鉴定饮食中的蛋白成分,并据此调整进食行为。觅食行为是动物生存的必要生命活动,其背后的神经机理鲜有研究,尤其是蛋白觅食行为;同时人们对各物种如何检测食物中的氨基酸也所知甚少。针对这两个问题,王立铭团队展开了研究。
 
2. 项目负责人及研究团队简介
王立铭团队以定量的动物行为学模型(特别是觅食和进食模型)为出发点,利用行为学指标表征动物机体能量水平的变化,进而利用发达的果蝇遗传学和神经成像技术,深入研究了动物中枢神经系统是如何精密感知机体对能量和营养物质的需求,以及这套系统如何被高脂肪食物等环境刺激所干扰,这些研究能帮助更清晰的理解动物神经系统与能量代谢调控之间的联系。前期成果包括果蝇觅食行为范式的建立、觅食行为神经生物学机理的研究、进食行为监测方法的开发、机体能量代谢的调控、氨基酸代谢的神经生物学调控等方面,相关研究成果也已发表在如PNAS, eLIFECell Research等国际权威杂志。研究工作手段新颖、具有巨大的基础研究潜力。
项目负责人
王立铭教授2005年获北京大学学士学位,于2011年,获美国加州理工学院哲学博士学位,期间分别师从饶毅教授和美国科学院院士David Anderson。博士期间的成果开辟了数个全新的研究方向,先后在PNAS, Nature, Nature Neuroscience等知名学术期刊发表论文。博士毕业即受聘于加州大学伯克利分校,作为独立研究员建立了自己的实验室。于2014年加入浙江大学生命科学研究院。任职期间,王立铭教授承担中组部“青年千人计划”、“浙江省千人计划”以及国家自然科学基金委“优秀青年基金项目”等科研项目数项。在国际权威期刊上发表SCI 论文7篇。王立铭教授也先后获菠萝化学奖、香港求是基金会“求是杰出青年学者奖”、吴瑞基金会“顾孝诚讲座奖”、2016年、2017年国家图书馆“文津图书奖”及第九届吴大猷科普著作奖金签奖。
参评项目的团队成员:
杨哲(2014 级博士研究生,在读):已在PNASCell Research发表SCI论文两篇;2018年度冷泉港会议T&C Chen奖学金;2017-2018年度优秀研究生;2016年度启真杯十大学术成果提名奖;博士研究生国家奖学金;2014-2015年度优秀研究生;2014-2015年度三好研究生;2014-2015年度优秀研究生干部;;
田引军(2015 级博士研究生,2018年9月毕业):已在Cell Discovery发表SCI论文一篇;
黄锐(博士后,2016年3月进站,2018年6月出站):已在eLIFE,Cell Research发表SCI论文两篇;分别获得中国博士后科学基金特别资助一个(资助基金15万),一等资助两个(资助基金共计16万),浙江省博士后科研项目择优资助两个(资助基金共计6万);
 
3. 项目特色及主要创新点
3.1 我们首先发现被剥夺氨基酸食物后,交配后的雌蝇表现出高活动性;继而发现这种高活动性是由于缺乏氨基酸引起的、可通过补充氨基酸得到恢复;我们利用追踪成像技术对果蝇进行动态追踪,发现这种高活动性的生理功能在于探索、定位氨基酸食物,蛋白食物条件下果蝇活动性显著降低;进一步研究发现,交配过程中雄蝇体内的性肽转移到雌蝇,激活了性肽受体下游通路;最终我们发现,神经系统中的章鱼胺神经元控制着交配后雌蝇对蛋白食物的觅食行为。
3.2 利用高分辨率的进食行为监测系统,我们发现在食物中添加自由氨基酸可在20秒内促进果蝇进食,发挥作用的的是丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸三种左旋氨基酸;遗传学筛选、离体和在体钙成像、行为学实验表明,上述氨基酸可激活果蝇中枢神经系统中的DH44神经元,后者激活则促进果蝇进食。结合遗传学、免疫组化、单细胞测序等技术,我们发现DH44神经元上的氨基酸转运体CG13248是氨基酸感知所必须的,而神经元胞内的GCN2-ATF4通路也介导了这一过程。
这些工作首次揭示了蛋白质觅食的神经生物学基础、中枢神经系统对食物中氨基酸的检测和相应进食调节。为高等动物的研究提供了崭新提示,也对一些氨基酸代谢异常的临床治疗工作有所启发。
4. 主要标志性成果
Tian, Y., Wang, L. (2018). Octopamine mediates protein-seeking behavior in mated female Drosophila. Cell Discov, 4:66
Yang, Z., Huang, R., Fu, X., Wang, G., Qi, W., Mao, D., Shi, Z., Shen, WL. and Wang, L. (2018). A post-ingestive amino acid sensor promotes food consumption in Drosophila. Cell Res, 28, 1013-1025
 
5. 项目科学意义和社会价值
王立铭团队通过发现剥夺交配后雌蝇的氨基酸食物后其表现出的高活动性,继而利用追踪成像技术对果蝇进行动态追踪,并成功揭示此种高活动性的生理功能背后的神经机制。此外,利用高分辨率的进食行为监测系统,王立铭团队发现在食物中添加丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸三种左旋氨基酸可在20秒内促进果蝇进食,经遗传学筛选、离体和在体钙成像、行为学实验表明,上述氨基酸可激活果蝇中枢神经系统中的DH44神经元,而后者的激活则直接促进果蝇进食。相关研究成果得到了国内外同行的广泛认可和各种媒体的亮点报道。论文发表两周以后,美国加州大学河滨分校的Anupama Aahanukar教授在Cell Research杂志亮点报道此项工作,她说,这一发现非常有趣,将引发人们思考关于味觉的一系列问题,并进一步加深人类对于味觉的理解。文章发表后的次月,浙江大学学术委员会采访了王立铭教授并在 “学术发布”板块进行了专题报道,报道以大众能够理解的方式详述了“果蝇如何尝鲜”,引出研究成果主题“Gut Feeling:吃对了东西,肠子会高兴”。这些工作是该领域首次对觅食进食行为的神经生物学机理加以阐述,首次揭示了蛋白质觅食的神经生物学基础、中枢神经系统对食物中氨基酸的检测和相应进食调节。一方面能够帮助开发用于代谢疾病致病基因和相关药物大规模筛选的动物模型;另一方面也对大规模的筛选和鉴定参与代谢调控的基因和神经环路具有重要的指导意义。研究成果在神经生物学领域产生重要影响,成果得到业界同行普遍认可和高度评价。
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科学解读

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除了个别原生动物门的单细胞生物,绝大部分动物都是异养型动物,须从环境中获取复杂有机物,为自身生命活动提供物质和能量。这意味着动物需要时刻监测体内营养状态、有效检测潜在食物的营养效价,并且有若干机制使食物保质保量地进入机体新陈代谢。
 
以果蝇成虫这种间歇性进食的动物为例,营养物质自被进食开始即逐渐被代谢、消耗;过程中果蝇对这一营养的需求便逐渐增强;于是它们行动起来——启动相应的觅食活动;谨慎而快速地对遇到的潜在食物进行评估;之后停下脚步,选择性进食某些食物;饱餐过后,它们离开食物,继续其他生命活动。
 
在这个简化的模型中,每一步都需要精密的调控,而看起来,在演化过程中,动物们也确实掌握了这些本领。带着对动物神经系统如何调控机体代谢这一问题的好奇,带着对认识人类代谢的生理病理、神经系统复杂高效的运作机制的渴望,王立铭团队前期的工作便利用果蝇这种经典模式动物,围绕神经系统和代谢系统的相关问题展开了。这里要提到的机体氨基酸代谢的神经生物学调节便是一例。
 
我们知道,孕妇妊娠期口味会发生变化,而王立铭团队的田引军博士发现,这一点同样适用于果蝇:和雄蝇或没有交配的雌蝇不同,交配后的雌蝇对蛋白食物匮乏格外敏感,即便有充足的碳水食物,它们也无法安心享受,而是四处奔走。田引军博士通过实验室搭建的果蝇动态追踪系统发现给这些果蝇提供高蛋白食物时,它们花很多时间停留在食物上,静静享用美餐;非进食时间,整个“蝇”也脚步放慢。那为什么是交配后的雌蝇呢?实验表明,交配过程中,雄蝇的性肽转移到雌蝇体内,与后者的性肽受体结合,引发了后续通路。进一步地研究发现需要氨基酸补充时,交配后雌蝇体内的章鱼胺神经元启动了搜索蛋白食物的觅食程序。
 
许多减肥食物以代糖取代普通糖类,因为前者和后者提供同等味觉享受的同时,不能被吸收代谢,不提供营养供应。反之,糖尿病人需要控制的食物不只是甜食,许多碳水化合物不直接刺激味蕾却可以被代谢、进入机体物质能量循环。许多时候,外周神经系统对食物气味味道的感知和中枢神经系统对食物营养的检测共同实现了动物对食物的评定。蛋白含量丰富的鱼虾等肉食给人带来鲜味的味觉体验。果蝇体内没有鲜味受体,人们一直不清楚它们是否能、如何检测食物中的蛋白成分。
 
博士生杨哲发现,在果蝇饮食中添加丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸可以使进食量上调50%,其他17种氨基酸单独或混合都不起作用,因为从开始进食到终止时表现出进食量差异只要20秒时间,氨基酸尚未被吸收降解,她猜测这一反应是神经系统的应答。果然,她发现在果蝇的十万数量级的脑细胞中,有6个神经元DH44+ neuron可以瞬间被这三种氨基酸直接激活,这一感知所依靠的是神经元深入消化道的轴突上的两种氨基酸转运体CG13248/CG4991和神经元内的GCN2-ATF4信号通路。人为失活这组神经元之后,果蝇遇到蛋白丰富食物也表现出和碳水食物一样低的进食量;而人为激活这群神经元,碳水食物也能像蛋白食物一样让果蝇大快朵颐。
 
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项目团队

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杨哲(2014 级博士研究生,在读):已在PNASCell Research发表SCI论文两篇;2018年度冷泉港会议T&C Chen奖学金;2017-2018年度优秀研究生;2016年度启真杯十大学术成果提名奖;博士研究生国家奖学金;2014-2015年度优秀研究生;2014-2015年度三好研究生;2014-2015年度优秀研究生干部;;
田引军(2015 级博士研究生,2018年9月毕业):已在Cell Discovery发表SCI论文一篇;
黄锐(博士后,2016年3月进站,2018年6月出站):已在eLIFE,Cell Research发表SCI论文两篇;分别获得中国博士后科学基金特别资助一个(资助基金15万),一等资助两个(资助基金共计16万),浙江省博士后科研项目择优资助两个(资助基金共计6万);
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