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项目名称:嗜酸性粒细胞的新功能与哮喘靶向治疗

申报单位:医学院   申请人:沈华浩

项目简介

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1.    项目研究背景
支气管哮喘(哮喘)是一种过敏原引起的由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。目前全球有3亿多哮喘患者,中国哮喘患者已超过3000万。其临床特点为气道高反应性及可逆性的气流受限。导致哮喘发病的主要原因是Eos在气道局部的大量聚集,且Eos作为哮喘的炎症效应细胞,其数量与哮喘的严重程度密切相关。该团队通过Eos的分化、免疫调控、以及针对Eos的哮喘生物学靶向治疗等一系列研究,深入探讨了其与哮喘之间的关系。
2.    项目负责人及研究团队简介(如为参与的合作研究项目,请说明在其中作出的重要贡献)
项目负责人沈华浩教授是浙江大学求是特聘教授、教育部“长江学者”特聘教授、浙江省特级专家、国家“杰出青年科学基金”获得者、浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室主任;项目负责人之一应颂敏教授是浙江大学竺可桢学院副院长、国家“千人计划青年项目”入选者、国家“优秀青年科学基金项目”资助。该项目主要成员包括田宝平、张超、凌代舜。浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科是国家临床重点专科建设单位、呼吸疾病国家临床研究中心核心单位、浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室、浙江省医学重点学科、浙江省重点科技创新团队。
3.    项目特色和主要创新点
1)     首次发现在哮喘疾病模型中,嗜酸性粒细胞分泌的趋化因子6CCL-6可以诱导造血干细胞中活性氧自由基的累积,导致干细胞的静止期稳态被破坏,造血干细胞功能受到损伤。该研究发现了嗜酸性粒细胞的新功能,首次证实这类炎症细胞通过其分泌的CCL-6发挥免疫调控作用,为哮喘的靶向治疗提供了新的研究思路。
2) 首次发现凋亡抑制蛋白Bcl-2的抑制剂及其线粒体靶向型新药,通过诱导炎症细胞凋亡从而缓解哮喘动物模型气道中的炎症细胞募集、粘液分泌和气道高反应性。这一发现将为激素治疗不佳的重症哮喘研发新型的、特异的潜在靶向药物带来希望。
代表性论文:
     Zhang C*, Yi W*, Li F, Du X, Wang H, Wu P, Peng C, Lou M, Hua W, Wong CC, Lee JJ, Li W, Chen Z, Ying S#, Ju Z#, Shen HH#. Eosinophil-derived CCL-6 Impairs Hematopoietic Stem Cell Homeostasis. Cell Research (5: 15.973)
      Tian BP, Xia LX, Bao ZQ, Zhang H, Xu ZW, Mao YY, Cao C, Che LQ, Liu JK, Li W, Chen ZH, Ying SM#, Shen HH#. Bcl-2 Inhibitors Reduce Steroid-insensitive Airway Inflammation. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017;140: 418-430. (5IF: 12.704)
     Tian BP#, Li F#, Li R#, Hu X, Lai TW, Lu J, Zhao Y, Du Y, Liang Z, Zhu C, Shao W, Li W, Chen ZH, Sun X, Chen X, Ying S#, Ling D#, Shen H#. Nanoformulated ABT-199 to effectively target Bcl-2 at mitochondrial membrane alleviates airway inflammation by inducing apoptosis. Biomaterials 2019;192:429-439. (5: 9.315)
 
获奖情况:
沈华浩:2018年第四届《医师报》医学家峰会推动行业前行的力量--十大医学贡献专家
应颂敏:2018第四届《医师报》医学家峰会改变临床实践的中国原创研究--十大青年研究者
 
2)         项目在科学前沿上所取得的突破或者对国家和区域重大战略需求方面的贡献情况,请阐述其科学意义和社会价值。项目成果如在主要媒体上公开报道的,请说明媒体名称、报道时间和相关评述。
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科学解读

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一、      嗜酸性粒细胞在哮喘中具有免疫调控作用
 
外界的过敏原攻击小鼠气道时,骨髓中嗜酸性粒细胞的数目在特定炎症因子的刺激下分化显著增加,并向肺组织局部聚集,造成肺部大量嗜酸性粒细胞浸润,引发一系列哮喘炎症。活化的嗜酸性粒细胞可以释放嗜酸相关蛋白,分泌多种细胞因子、趋化因子等,一方面对气道上皮细胞造成损伤,另一方面在整个炎症系统网络中有重要的调节作用。团队首次发现,哮喘模型小鼠骨髓造血干细胞的重建能力低于正常小鼠,借助嗜酸过表达和嗜酸缺失两种嗜酸性粒细胞相关的转基因小鼠,他们发现造血干细胞在存在大量嗜酸的情况下,呈现更明显的造血耗竭倾向,其数目和造血重建能力都大大降低。通过蛋白质谱学和转录组学分析,筛选出了嗜酸性粒细胞分泌的趋化因子6(CCL-6),可以诱导造血干细胞中活性氧自由基的累积,导致干细胞的静止期稳态被破坏,造血干细胞功能受到损伤。这一外周成熟血细胞可以调控其最上游干细胞的发现,证实哮喘可能不仅是发生于肺部的疾病,而是通过嗜酸性粒细胞对造血干细胞的调控,最终介导了哮喘炎症。该研究证实,嗜酸性粒细胞在哮喘中不只是炎症效应细胞,它在整个哮喘免疫机制网络中,甚至对源头造血干细胞都起着重要的调控作用,为靶向治疗哮喘提供了更多可能性。相关研究结果发表于Cell Research 2018(5年影响因子:15.973)。
 

一、      靶向治疗有效缓解哮喘气道炎症
 
为什么哮喘发作时喘得厉害?哮喘是一种慢性气道炎症,这种炎症发生时会引起气道平滑肌的痉挛,气道内气流不通畅,导致喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状。哮喘发病时气道周围聚集了很多炎症细胞,它们参与了炎症的发生。治疗哮喘的策略之一就是要把这类炎症细胞的数量降下来。课题组研究发现,重症哮喘与普通哮喘患者的体内,参与炎症的细胞是不同的。普通哮喘患者通常表现为气道周围嗜酸性粒细胞增多,而重症哮喘患者的气道内嗜酸性粒细胞较少,通常表现为中性粒细胞数量增高,而中性粒细胞型气道炎症对激素治疗效果不理想。在哮喘动物模型中,研究人员用激素治疗中性粒细胞型气道炎症的小鼠,气道周围的炎症细胞并没有减少。而当使用Bcl-2的抑制剂ABT-737或ABT-199治疗这些小鼠时,不仅能够诱导炎症细胞凋亡,气道周围的中性粒细胞明显变少了。为了进一步提高课药物效果,研究人员设计出了一种纳米递送系统,作为“运输”药物的工具,将小分子药物(Bcl-2抑制剂)有效包载在“运输系统”上形成可以定向作用的靶向纳米药物。课题组研究发现,让患有哮喘的小鼠吸入纳米药物,这些药物的有效成分在纳米“运输系统”的帮助下可以定向到达炎症细胞的线粒体,最终引起炎症细胞凋亡或者死亡,从而达到了缓解哮喘气道炎症和气道高反应性的目的。沈华浩教授强调,尽管相关研究仍处于动物实验阶段,但通过进一步临床试验,这一小分子将来有望成为治疗人类重症哮喘的一种靶向新药;同时也为纳米药物应用于气道炎症疾病的治疗提供了新的思路。上述研究结果发表于Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017 (5年影响因子: 12.704),Biomaterials 2019(5年影响因子: 9.315)

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项目团队

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项目负责人沈华浩教授是浙江大学求是特聘教授、教育部“长江学者”特聘教授、浙江省特级专家、国家“杰出青年科学基金”获得者、浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室主任;项目负责人之一应颂敏教授是浙江大学竺可桢学院副院长、国家“千人计划青年项目”入选者、国家“优秀青年科学基金项目”资助。该项目主要成员包括田宝平、张超、凌代舜。浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科是国家临床重点专科建设单位、呼吸疾病国家临床研究中心核心单位、浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室、浙江省医学重点学科、浙江省重点科技创新团队。

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